MAMA

ASPECTOS NORMALES

Glándula sudorípara cutánea modificada que nace a partir de los pliegues de la línea mamaria.

HISTOLOGÍA:

La mama presenta de 6 a 10 glándulas individuales que drenan al pezón por medio de los conductos galactóforos (sector ductal), hacia la profundidad se comienzan a ramificar, y estos conductillos termian en los acinos. Entre acinos, ductos y conductillos hay estroma. Hay un tejido conectivo denso que envuelve al conjunto de acinos, conductillos y estroma delimitando lobulillos (sector lobulillar).

El pezón tiene epitelio plano estratificado (escamoso).

Conductos, conductillos tienen 2 capas de células, transversalmente tienen una membrana basal en la que apoyan una capa de células epiteliales o basales, estas células no tienen receptores para hormonas sexuales. (oxitocina provoca la contractilidad), la segunda capa de es de células luminales (células epiteliales que pueden ser de cúbicas a cilíndricas), tienen receptores para estrógenos y progesterona.

MAMA EN PRIMERA PARTE DEL CICLO: Fase proliferativa: (día 4 a 14) hay sólo estrógenos que provoca la proliferacion de la capa luminal.

SEGUNDA PARTE: Fase progestacional: (día 14 a 28) hay estrógenos y aparece la progesterona y el epitelio deja de proliferar, pero por otro lado provoca edema en el estroma. Por esta razón, las mamas antes de la menstruación tienden a aumentar de tamaño y ser dolorosas, más sensibles.

TERCERA PARTE: En la menstruación: caen estrógenos y progesterona. El epitelio luminal sufre apoptosis y desaparece el edema del estroma.

MAMA EN LA GESTACIÓN: los acinos proliferan de tal manera que quedan casi en contacto entre si y al mismo tiempo disminuye el estroma. Generalmente poco después del parto se produce la bajada de la leche por la misma succión que realiza el bebe. 

Baja la dopamina se estimula la prolactina y se produce la eyección de la leche. (factor inhibidor es la dopamina activa la secreción de prolactina cuando baja)

MAMA EN LA POSTLACTANCIA: los acinos que habían proliferado se atrofian, pero nunca vuelven al estado de glándula virgen. 

MAMA EN LA MENOPAUSIA: practicamente desaparecen los lobulillos, persisten los conductos, va desapareciendo el estroma y se va reemplazando por grasa.

ANOMALIAS CONGÉNITAS

• AGENESIA
• MAMAS SUPERNUMERARIAS
• INVERSIÓN CONGÉNITA DEL PEZÓN
• MACROMASTIA TEJIDO MAMARIO ACCESORIO

MASTITIS

AGUDA: Agentes: 

1. ESTAFILOCOCO AUREUS
2. ESTREPTOCOCO

CRÓNICA:

• MASTITIS DE CÉL. PLASMAT. O COMEDOMASTITIS O ECLASIA DE LOS CONDUCTOS MAMARIOS
• NECROSIS ADIPOSA TRAUMÁTICA
• MASTITIS PERIDUCTAL
• MASTITIS GRANULOMATOSA
• MASTOPATIA LINFOCITICA (LOBULITIS LINFOCITICA ESCLEROSANTE)

LESIONES EPITELIALES BENIGNAS: son de 3 tipos:

1. MASTOPATIA ESCLEROQUISTICA O ALTERACIONES FIBROQUISTICAS O CAMBIOS MAMARIOS NO PROLIFERATIVOS: es la enfermedad más frecuente de la mama. No da riesgo de carcinoma. Presenta 3 cuadros:

• QUISTES
• FIBROSIS
• ADENOSIS

En algunas ocasiones se pueden acompañar de cambios proliferativos que pueden ser precancerosos y es la:

2. ENFERMEDAD PROLIFERATIVA MAMARIA SIN ATIPIA: el riesgo es leve. Presenta 5 cuadros:

• HIPERPLASIA EPITELIAL
• ADENOSIS ESCLEROSANTE
• PAPILOMAS DE CONDUCTOS PEQUEÑOS
• LESION ESCLEROSANTE COMPLEJA (CICATRIZ RADIAL)
• FIBROADENOMA COMPLEJO

3. ENFERMEDAD PROLIFERATIVO MAMARIA CON ATIPIA: HIPERPLASIA ATIPICA: el riesgo es moderado.

ESTADIO 0: in situ (92%)

ESTADIO I: - de 2 cm, sin ganglios (87%)

ESTADIO II: + de 2 cm sin ganglios o - de 5 cm, con 1 a 3 ganglios axilares afectados pero móviles (75%)

ESTADIO III: (+ de 5 cm con 1 a 3 ganglios afectados) o (cualquier tamaño con 4 o más ganglios afectados) o (fijación a la pared, afectación cutánea, con más de 10 ganglios afectados) (46%)

ESTADIO IV: metástasis a distancia (13%)

MAMA MASCULINA:

Es rudimentaria. Tiene sólo conductos. Carece de acinos no podria secretar leche.

• GINECOMASTIA

Es el aumento del tamaño de las mamas en el varón. Puede ser uno o bilateral. Causa: por aumento de estrógenos por:

- Pubertad

- Ancianos (disminuyen andrógenos)

- Cirrosis (hígado no degrada estrógenos y aumentan)

- Klinefelter

- Neoplasias testiculares productora de estrógeno.

- Consumo de marihuana o cocaína.

HISTOLOGÍA: Crecen los conductos y el estroma. No predispone a cáncer.

• CARCINOMA: raro, de cada 100 que se dan en la mujer, 1 se da en el varón.

Tiene los mismos factores pronósticos, la misma histología, el mismo perfil genético, el mismo tratamiento y salvando las distancias los mismos predisponentes que la mujer

Diferencias. Predisponentes:

- Klinefelter.

- Muta BRCA-2

El tipo histológico más frecuente es el PAPILAR.

Por el escaso desarrollo de la mama infiltra la piel con más rapidez.

ANOMALIAS CONGÉNITAS

• AGENESIA: es por falta del pliegue de la linea mamaria.
• MAMAS SUPERNUMERARIAS: pliegues mamarios extras, puede dar tumefacción dolorosa premenstrual.
• INVERSIÓN CONGÉNITA DEL PEZÓN: trastornos en la lactancia, puede confundirse con cáncer.
• MACROMASTIA: mamas de gran tamaño en proporción con el cuerpo. Puede provocar dolor en la espalda.
• TEJIDO MAMARIO ACEESORIO: se prolonga tejido mamario hacia la axila, puede ser confundido con ganglios (se puede sospechar de metástasis ganglionar)

MASTITIS

AGUDA: Agentes:

1. ESTAFILOCOCO AUREUS: que produce abscesos.
2. ESTREPTOCOCO: que produce afectación difusa. La infección se produce en las primeras semanas de la lactancia a partir de grietas y fisuras del pezón. Clínica: tétrada de Celso en la mama y fiebre. Secuelas: cicatrización que puede retraer el pezón.

CRÓNICA:

- MASTITIS DE CÉL. PLASMAT. O COMEDOMASTITIS O ECTASIA DE LOS CONDUCTOS MAMARIOS: etiología desconocida. En posmenopáusicas. Los conductos galactóforos están dilatados y se palpan como cordones. La secreción mamaria es espesa, hay restos necróticos dentro de los conductos y por fuera una reacción de células plasmáticas y granulomas. 

Patogenia: sería por un exceso de prolactina que estimularía la producción de la secreción, la cual es anormal, se retiene en los conductos, los rompe y desencadena la reacción inflamatoria.

Complicaciones: infecciones, cicatrización. Por mamografia la masa puede imitar al carcinoma.

- NECROSIS ADIPOSA TRAUMÁTICA: por traumatismo, cirugía o irradiación de la mama. Se produce necrosis licuefactiva del tejido adiposo, que con el tiempo se reemplaza por un nódulo fibrótico, que puede confundirse con cáncer.

- MASTITIS PERIDUCTAL: se asocia al tabaco (provoca deficiencia de vitamina A). Se produce una metaplasia escamosa en la última porción de los conducos galactóforos que los obstruye. Predispone a infecciones (estasis), NO a cáncer.

- MASTITIS GRANULOMATOSA: se puede dar por cirugía estética: escapa gel de silicona por la membrana de la prótesis, puede producir granulomas de cuerpo extraño. Otras complicaciones: encapsulación (formación de una cápsula fibrosa deformante) y calcificaciones. Otra causa: por piercing de los pezones. En inmunodeprimidos las causas pueden ser infecciosas: micosis, Tbc.

- MASTOPATIA LINFOCITICA (LOBULITIS LINFOCITICA ESCLEROSANTE): una o múltiples masas duras palpables a veces bilaterales. Histología: estroma fibrosos que rodea conductos y lobulillos atróficos. Infiltrado de linfocitos en epitelio y vasos. Se asocia a muejeres con DBT tipo I y tiroiditis autoinmune, por lo tanto se cree que sería un procesos autoinmune. Importancia: no confundirla con cáncer.

LESIONES EPITELIALES BENIGNAS

1. MASTOPATIA ESCLEROQUISTICA O ALTERACIONES FIBROQUISTICAS: es la enfermedad más frecuente de la mama. Se da a partir de la adolescencia hasta la menopausia, pero si existen lesiones premenopáusicas, no desaparecen llegada la menopausia.

Patogenia: se produce por exceso de estrógenos acompañados de progesterona muy baja o nula. Ej: ciclos anovulatorios, tumores de ovario, la primera parte de todos los ciclos menstruales (fase proliferativa). Los anticonceptivos actuales, protegen porque tienen dosis equilibradas de estrógenos y progesterona.

Presenta 3 cuadros:

QUISTES: pueden ser microscópicos (miden menos de 3 mm) o macroscópicos (miden más de 3 mm). Se producen por dilatación quística de los conductos, pueden unirse. Tienen contenido seroso turbio, a veces hemorragico, también presentan microcalcificaciones. La pared está formada por el epitelio de los conductos (cúbico). A veces el epitelio se presenta muy eosinófilo con núcleo central hipercromático, se llama metaplasia apócrina, es benigna (parece el epitelio de glándulas sudoríparas). Los quistes son multifocales y bilaterales. Producen dolor poco antes de la menstruación.

FIBROSIS: se acompaña siempre de quistes, porque al romperse estos, se descarga su 

contenido líquido hacia el estroma, ésta se irrita e inicia una reacción fibrosa.

ADENOSIS: proliferación de conductillos y yemas sin distorsión de la arquitectura. Hay más acinos que los que deberían y el estroma prolifera. Puede haber isquemia formando microcalcificaciones aumentando el riesgo de cáncer. Este tipo de lesión va a tener células mioepiteliales por lo que se diferencia de la neoplasia maligna.

2. ENFERMEDAD PROLIFERATIVA MAMARIA: que puede tener 5 cuadros:

• HIPERPLASIA EPITELIAL O EPITELIOSIS: la atipia es la más peligrosa, la que más riesgo tiene de transformarse. Se produce por un aumento en el número de células o por una disminución de la mitosis. La hiperplasia puede ser:

1. DUCTAL: porque se da en los conductos, y ésta a su vez puede ser: benigna o atípica. La benigna o usual: epitelio prolifera tiene más de 2 capas de células en los conductos, no hay atipía. Al corte deja luces irregulares como hendiduras. La atípica: más de 2 capas, hay atipía y alta mitosis. Las luces al corte se ven más regulares. Mayor riesgo de llevar a cáncer.
2. LOBULILLAR: también se divide en benigna y atípica. Tener en cuenta que las variantes atípicas son las precancerosas. Y no afectan más del 50% de los acinos de un lobulillo.

• ADENOSIS ESCLEROSANTE: proliferación de conductillos y yemas (=acinos) al doble de lo normal, con fibrosis intralobulillar, que distorsiona la arquitectura glandular. Hay presencia de células mioepiteliales.

• PAPILOMAS DE PEQUEÑOS CONDUCTOS: suelen asociarse a la hiperplasia. Está formado por varios ejes de tejido conectivo que se rodean de las dos capas de epitelio y mioepitelio. Pueden producir secreción serosa o sanguinolenta por el pezón (TELORREA), por torsión del pedículo.

• LESIÓN ESCLEROSANTE COMPLEJA (CICATRIZ RADIAL): lesiones estrelladas, con un nido central de glándulas atrapadas en un estroma denso, no se asocia a traumas ni cirugía. No confundirlo con cáncer.

TUMORES

FIBROADENOMA: es el tumor benigno más frecuente de la mama. Se da en la edad fértil. Formado por tejido glándular y fibroso, pero el componente neoplásico es sólo el fibroso. Está bien delimitado, es móvil, se presenta en el cuadrante supero-externo, tiene grandes calcificaciones que a los RX se ven como en palomitas de maiz. Tamaño: pueden llegar hasta 10cm. Responden a los estrógenos, porque aumenta de tamaño en el embarazo y disminuye en la menopausia. Un predisponente es el uso de ciclosporina (inmunodepresor) por trasplante renal, en estos casos pueden ser bilaterales y múltiples, pueden sufrir regresión al suspender el fármaco.

Histología: la neoplasia se origina en el estroma intralobulillar, crece y comprime los conductos los cuales pueden cerrarse y parecen cordones, aunque el estroma produce GF que estimulan la proliferación del epitelio no neoplásico. Si se asocia a cambios proliferativos se llama fibroadenoma complejo.

TUMOR FILODES: se da a los 60 años. Nace en el estroma intralobulillar, pero alcanza proporciones masivas, (10 a 15 cm), así puede deformar la mama, romper la cápsula y comprimir la piel provocando necrosis. Puede ser benigno: el estroma está bien diferenciado, o puede ser maligno: presenta atipía, y se llama también sarcoma filodes, recordar que metastatiza por vía hemática. El nombre filodes significa parecido a una hoja: son nódulos de estroma que se rodean de epitelio.

PAPILOMA INTRADUCTAL: lesión solitaria que aparece en conductos galactóforos principales. Se da entre los 30 y 50 años. Histología: ejes de tejido conectivo rodeados de dos capas de epitelio y mioepitelio. Clínica: puede exudar líquido de dos capas de epitelio y mioepitelio. Clínica: puede exudar líquido sanguinolento por el pezón.

ADENOMA DEL PEZÓN: raro, nódulo subyacente al pezón, que puede ulcerarse. Importante: no confundirlo con cáncer.

CARCINOMA DE MAMA

Cáncer más frecuente en la mujer y la segunda de muerte en la misma.

Predisponentes:
- Edad avanzada, más frecuente en postmenopáusicas, pero puede iniciar a los 25 años en los casos de herencia aunque no es lo más común.
- Menarquia precoz (menstruación antres de los 11 años)
Menopausia tardia (después de los 50 años)
- Nuliparidad o primer hijos después de los 36 años.
En el embarazo se produce una diferenciación terminal del epitelio luminal, la mama se vuelve más resistente a los agentes carcinogénicos.
Después de los 35 años primer hijo puede haber una hiperplasia atípica (lesión precursora) que después de tener un hijo puede llevar a cáncer.
- Lesiones proliferativas mamarias (hiperplasias con atipía)
- Tratamiento con estrógenos en forma sustitutiva (tratamiento de reemplazo) Progesterona sintética también podría tener riesgo.
- Irradiación.
- Carcinoma de mama contralateral o de endometrio.
- Obesidad en postmenopáusicas, se transforman andrógenos en estrógenos (aromatasa)
- Pesticidas órgano fosforados (efecto estrogénico)
- Factores hereditarios (influyen un 13% sobre los ca. de mama). El riesgo esta con un familiar de primer grado.
- Genes implicados BRCA 1: ca. de mama en la mujer y ovario
                            BRCA 2: ca. de mama en el hombre, ovario y próstata.
Reparadores del ADN. Si mutan hay un 60%  de probabilidad de tener cáncer.
- Genes Sindrome de Li Fraumeni (p53 fallado)--> ca. de mama.
- Sindrome de Cowden o de hamartomas múltiples (gen que falla es PTEN) inhibición de la actividad de esbtrógenos.
- Falla del gen ATM (ATAXIA, marcha descoordinada, TELANGIECTASIAS, vasos dilatados visibles, MAMA)

Patogenia: factor fundamental para el ca. de mama: estrógenos. Los metabolitos estrogénicos podrían provocar mutaciones en el ADN del epitelio luminal.

ERB-B2 = HER2/NEU

Produce receptores para el REGF (receptor de crecimiento epidérmico). En los cánceres HER2/NEU + hay alta cantidad de REGF y tiene más tendencia a metástasis.

Anticuerpo monoclonal que puede bloquear a los receptores (TRASTUZUMAB) se inyecta todos los meses a nivel subcutáneo. Alarga la sobrevida pero no es curativo ya que no se agarra a tiempo.

TUMORES NO INVASORES IN SITU

Se llaman asi porque por el momento no han invadido la membrana basal.

• INTRADUCTALES: se ven con mamografía por la presencia de microcalcificaciones, son agrupadas, lineales y espiculadas.

- COMEDOCARCINOMA: los conductos parecen cordones, estan ocupados por células anaplásicas. En el centro de los conductos hay necrosis. Sí se presiona al conducto se expulsa el contenido como un grano de acne.

Células anaplásicas que van creciendo al interior del conducto por que todavia no pueden infiltrar y el centro con necrosis. 

- CRIBIFORME: rellena la luz del conducto pero deja espacios como si fuera un "colador". En estas luces se pueden encontrar secreciones y calcificaciones.

- SÓLIDO: llena completamente los espacios, no deja luces.

- PAPILAR INTRADUCTAL: crece hacia la luz con un eje de tejido conectivo pero carrece de mioepitelio. Células malignas todo alrededor del conducto.

- MICROPAPILAR: tiene múltiples papilas sin eje de tejido conectivo.

- PAGET: es rara, se origina en conductos galactóforos donde se observan las células de Paget, que son ricas en mucopolisacáridos. Se tiñen con azul Alcian. Son células de tipo epiteliales primitivas que avanzan dentro del conducto, llegan al pezón y se introducen en la epidermis alterando la cohesión del epitelio, se acumulan líquidos que povoca prurito, la zona esta eritematosa y el rascado produce costras. A corto plazo comienza a infiltrar epidermis y el conducto. Como no hay vasos sanguíneos en la epidermis no es invasor, sino que lo es cuando pasa membrana basal.

• LOBULILLAR IN SITU: No se ve con mamografía, ni es palpable. Su hallazgo es casual en una biopsia. Es bilateral en el 20-30% de los casos, incluso puede ser multicéntrico (muchos focos). Se da un poco antes de la menopausia. Son todos RE+.

HISTOLOGÍA: Presenta células en anillo de sello que contiene mucina. Con el tiempo se vuelve infiltrante. Cuando infiltra se ve por mamografia y es palpable. Se dice que infiltra en fila india hacia el estroma. Metastatiza a lugares diferentes con respecto a las demás. Infiltra a peritoneo, tubo digestivo, meninges y ovarios. En ovarios se van a producir los tumores de KRUKENBERG (metastasis a ambos ovarios en células de anillo de sello) 

TUMORES INVASORES
Se ven con mamografia, son masas palpables y en la mitad de los casos ya hay metástasis ganglionares. Se fijan en la pared, retraen el pezón y la piel. Bloquean linfáticos de la piel la cual adquiere aspecto de cáscara de naranja. A veces el bloqueo linfático agudo produce una tumefacción etirematosa de la piel. A esto se lo llama CARCINOMA INFLAMATORIO (mal pronóstico). Hace metástasis a ganglios de la cadena:

1. AXILAR
2. MAMARIA INTERNA
3. SUPRACLAVICULAR

Luego por vía sanguínea a hígado, pulmón, hueso y cerebro.

• NO ESPECIAL ESCIRRO (70 a 80% de todos los cánceres mamarios): es duro, pétreo, bordes irregulares. Tiene abundante desmoplacia (producción excesiva de estroma). Algunos son RE+ y -. Son células anaplásicas invadiendo estroma, grasa, vasos linfáticos, sanguineos y piel.
• MEDULAR: esta bien localizado, es blando, son células anaplásicas que se acompañar de linfocitos normales. Es de crecimiento explosivo, crece rápido pero a pesar de esto tiene excelente pronóstico por que generalmente no metastatiza. RE-.
• COLOIDE O MUCINOSO: esta bien localizado, es blando parece gelatina, dado que esta formado por células anaplásicas dentro de lagos de mucina (moco). RE +. Excelente pronóstico por que generalmente no metastatiza.
• TUBULAR: puede ser bilateral o multifocal. RE +. Forma túbulos o conductos que carecen de mioepitelio. Excelente pronóstico porque generalmente no metastatiza.
• PAPILAR INFILTRANTE: RE +. Suele tener metástasis ganglionares.
• METAPLÁSICO: es raro, deriva de mioepitelio. Tiene aspecto de epidermoide.

FACTORES PRONÓSTICOS PARA EL CA. DE MAMA

• MAYORES

1. Saber sí es in situ o infiltrante.
2. Metastasis a distancia, sí hay es incurable.
3. Metastasis ganglionar (biopsia del ganglio centinela).
4. Tamaño tumoral.
5. Invasión de piel o músculo esquelético.
6. Carcinoma inflamatorio (invade linfáticos, mal pronóstico)

• MENORES

1. Subtipo histológico (más agresivo no especial o escirro + frecuente)
2. Grado tumoral (1,2,3)
3. Presencia de receptores para estrógenos y progesterona.
4. Perfil genético: peor pronóstico: HER2/NEU +; RE -
5. Invasión linfovascular en la biopsia.
6. Tasa de proliferación se mide por citometria de flujo. (se incuban células tumorales en el laboratorio y se ve la cantidad de ciclina E que producen, ++ ciclina E--> ++crecimiento)
7. Contenido de ADN. También se mide por citometria de flujo. Mayor contenido--> más mitosis (peor pronóstico)

MARCADOR TUMORAL: CA 15.3

TRATAMIENTO PARA CA. DE MAMA

CASOS LOCALIZADOS:

• CIRUGIA
• RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA
• TAMOXIFENO SI SON RE + 
• QUIMIOTERAPIA PARA CONTROL SISTÉMICO
• TRASTUZUMAB SI ES HER2/NEU +

Ganglios afectados extirpación de ellos.

Sobrevida a los 10 años 50%.

PATOLOGIA MAMARIA SEGÚN LA EDAD:

• MUJERES MENORES DE 35 AÑOS (patologia más frecuente)

1. MASTOPATIA ESCLEROQUISTICA
2. TUMOR BENIGNO DE MAMA=FIBROADENOMA

• MUJERES ENTRE 35 A 50 AÑOS

1. MASTOPATIA ESCLEROQUISTICA
2. CÁNCER

• MAYORES DE 50 AÑOS

1. CÁNCER
2. MASTOPATIA ESCLEROQUISTICA